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Desarrollo de una autovacuna + BCG y su posible uso en el tratamiento del cáncer
Jacinto Convit; Marian Ulrich
Gac. Méd. Caracas 114(4):300-304, 2006
REVISTA: Publicaciones - Dr. Jacinto Convit

NUMERO: Año 2006

TITULO: Development of an auto-vaccine + BCG and its possible application in cancer treatments

AUTORES: Jacinto Convit; Marian Ulrich

RESUMEN: El proyecto de investigación científica que unequipo humano, del cual formamos parte, estáinteresado en desarrollar, se refiere a la reestructura-ción de una autovacuna como un recurso más detratamiento del cáncer, que se añadiría a los otrosprocedimientos actualmente en uso (cirugía,quimioterapia, radioterapia, radiumterapia).

PALABRAS CLAVE:

18 AUTOVACUNA + BCG EN TRATAMIENTO DEL CÁNCERVol. 114, Nº4, diciembre 2006300Desarrollo de una autovacuna + BCG y su posible uso en eltratamiento del cáncerDrs. Jacinto Convit*, Marian Ulrich**Gac Méd Caracas 2006;114(4):300-304REVISIÓNEl proyecto de investigación científica que unequipo humano, del cual formamos parte, estáinteresado en desarrollar, se refiere a la reestructura-ción de una autovacuna como un recurso más detratamiento del cáncer, que se añadiría a los otrosprocedimientos actualmente en uso (cirugía,quimioterapia, radioterapia, radiumterapia).Como introducción mencionaremos laexperiencia del equipo, en más de 30 años en unaenfermedad, leishmaniasis tegumentaria difusa(LTD), que presentamos al XI CongresoInternacional de Dermatología, Estocolmo, Suecia,1957 y con el cual ganamos el “Premio Nacional deInvestigación Científica”, el 23 de enero de 1960.Esta enfermedad la hemos escogido como modelocomparativo con el cáncer (1).La LTD que en la fecha de su descripción sepresentaba como casos aislados, ha venidoincrementándose conociéndose en la actualidad másde 60 casos, buena parte de ella en niños, comenzandoen los adultos actualmente afectados al inicio de suinfancia.Los estudios realizados en su tratamiento fuerondesalentadores por consecuencia de recaídasposteriores a dicho tratamiento. En esos estudiosutilizamos antimoniales pentavalentes-anfo B yrecientemente miltefosine.Adicionalmente utilizamos inmunoterapia con lavacuna formada por promastigotes pasteurizados yamastigotes like, sin resultado alguno.Hace algunos años, bajo el efecto de los fracasosproducidos al usar los medicamentos para esaoportunidad disponibles, hicimos un pequeño intentode desarrollar una autovacuna cuyos resultados entres enfermos adultos con LTD fue un éxito, pero laobservación fue muy irregular por ausencia frecuentede los pacientes, lo cual nos impidió determinar eléxito que años después pudimos observar y analizarpor su gran importancia.Durante varios años realizamos un estudio de losposibles mecanismos del desarrollo de la LTD, asícomo de la influencia de los componentes de laautovacuna antes mencionada, lo cual nos ha sido degran utilidad en el último año de nuestro trabajo.Definimos a la LTD como una inmunodeficienciaantígeno específica. Como consecuencia de dichosestudios llegamos a la conclusión de que la afecciónera ocasionada por un defecto de la célulamacrofágica, el cual permite una multiplicaciónexagerada del parásito leishmánico en su interior.Pero el hecho fundamental en el cual queremoshacer énfasis, originado en el estudio del macrófagodel BALB/c –que es símil de la LTD- el problema secentra en el exceso de una enzima, la arginasa, cuyaacción sobre la arginina con formación de urea yornitina, favorece la multiplicación parasitaria.Este hecho lo estudiamos en la LTD (2), lo quenos permitió determinar que esta afección esocasionada por un defecto metabólico del macrófago,cuya consecuencia es la multiplicación exageradadel parásito, como hecho secundario a dicho defectomacrofágico.Como consecuencia de estos resultados ybasándonos también en la clínica, histopatología,inmunología y evolución de dicha afección, la formade propagarse en el enfermo, tanto por vía linfáticacomo sanguínea, nos permitimos considerar almacrófago de la LTD como una célula concaracterísticas tumorales, que se independiza delresto de elementos celulares del organismo,*Individuo de Número, Director del Instituto de Biomedicina**Coordinadora de la Sección de Inmunología, Instituto de Biomedicina 19 CONVIT J, ULRICH MGac Méd Caracas301posiblemente por influencia de factores genéticos,ambientales y otros.En relación al desarrollo de la autovacunacompuesta en la LTD principalmente por célulasmacrofágicas y otros elementos titulares de laslesiones provocadas por dicha enfermedad, juntocon bacilos de Calmette-Guerin (BCG), reiniciamossu aplicación en casos de LTD (3-5).Uno de ellos, por la importancia de la respuestaobtenida y con la permanencia hasta el presente dedichos resultados, es el tratamiento de L.R., niño de11 años de edad, cuya enfermedad no habíarespondido a la aplicación de ninguno de losmedicamentos utilizados hasta el presente. Bajo elconsentimiento de sus padres, aplicamos una dosisde autovacuna compuesta por células y materialextraído del brazo, con abundantes parásitos,mezclados con BCG, a la cual añadimos unasuspensión de amastigotes like.Los resultados del tratamiento de L.R. han sidoextraordinarios, manteniéndose hasta la fecha, pormás de cuatro meses, por lo que deseamos enfatizaralgunos aspectos resaltantes de dicho tratamiento.Después de 30 días de haber recibido la dosis deautovacuna, observamos que todas las lesionesregresaron completamente, tomando el aspecto decicatrices, a lo que se agregó la desaparición de losparásitos y un hecho de singular importancia: lapositivización de la prueba a la leishmanina (reacciónde Montenegro), que siempre había sido negativa. El uso del BCG como adyuvante y también en laautovacuna, lo hemos hecho basándonos en nuestraexperiencia y en la bibliografía consultada.Existe una literatura muy extensa sobre el uso delBCG en la inmunoterapia de diversos tumores. Nose pretende revisarla aquí, pero vale la penamencionar dos estudios, uno por el gran número depacientes evaluados y el otro, por su relación con elestudio propuesto actualmente.Han y Pan (6) han revisado 176 ensayos del usodel BCG en el tratamiento del cáncer superficial dela vejiga, posterior a la resección transuretral,encontrando que es eficaz en la profilaxis de lasrecaídas. Una combinación de quimioterapia+BCGno fue mejor que BCG solo. Para este meta-análisisse escogieron 25 ensayos con información sobrerecurrencia en 4 767 pacientes. Los resultados contumores sólidos no son tan claros y son menosalentadores. Pero se ha reportado sobrevivencia pormás de 10 años del 31% de pacientes con cáncerinflamatorio del seno, en un grupo pequeño, tratadocon quimioterapia, cirugía y vacunación con célulastumorales alogénicos+BCG, sin definir con precisiónel papel de la vacunoterapia.Evidentemente, los aspectos éticos relacionadoscon el uso del BCG han sido tomados en cuenta enestos estudios. A pesar de reportes aislados sobreefectos adversos en casos individuales, un mínimoporcentaje de pacientes ha presentado reaccionesadversas relacionadas con la inmunoterapia con BCGy su uso en pacientes con tumores, aparentemente noestaría contraindicado, excepto en casosextremadamente graves de inmunosupresióngeneralizada. Probablemente la presencia dereactividad a la tuberculina podría ser evidenciasuficiente para evaluar la inmunocompetencia .Nuestra experiencia en una vacuna comoinmunoterapia de la leishmaniasis cutánea localizada(LCL), desarrollada en el Instituto de Biomedicina,compuesta de promastigotes pasteurizados +BCG yutilizada durante más de 15 años, nos demostró laausencia de fenómenos secundarios y resultadosfavorables de curación en más del 95 % (7-9).No se debe olvidar que el BCG ha sido utilizadoen más de 200 millones de personas por laOrganización Mundial de la Salud (OMS), sin efectossecundarios apreciables.Hay varios estudios sobre los mecanismosinmunológicos involucrados en la respuesta al BCG,tanto en enfermedades infecciosas como en tumores.Según uno de estos estudios, la fagocitosis del BCGresulta en la liberación de citoquinas pro-inflamatorias (IK-1,6 y 8). Luego se desarrolla unareacción tipo Th1 mediada por linfocitos CD4+, conliberación de IL-2 e IFNy. Finalmente se amplificanunas poblaciones de células citotóxicas capaces dematar células tumorales-linfocitos CD8+,macrófagos, natural killers (NK), killer activadopor linfoquinas (LAK) y killer activado por BCG(BAK).También hay una activación macrofágica por laslinfoquinas IL-2 e IFNy, que probablemente juegueun papel fundamental en la destrucción de parásitosintracelulares, mediante la síntesis de óxido nítricoy otros radicales libres.Recientemente se ha planteado la posibilidadque la inducción de apoptosis por BCG podría jugarun papel en su actividad anti-tumoral y anti-parasitaria.Así que el BCG activa mecanismos múltiples, 20 AUTOVACUNA + BCG EN TRATAMIENTO DEL CÁNCERVol. 114, Nº4, diciembre 2006302algunos activos a nivel intracelular (infeccionescelulares) y otros con actividad citolítica contracélulas con antígenos anormales en su superficie(células tumorales y probablemente célulasinfectadas con microorganismos que expresannuevos antígenos en su superficie).De esta revisión quizás se puedan sacar algunasconclusiones preliminares:-La actividad del BCG en enfermedades como laleishmaniasis en sus diferentes manifestaciones,guarda relación con la actividad anti-tumoral delBCG, con una diversidad de mecanismosinmunológicos. Por tanto, parece válidoextrapolar las observaciones en el tratamiento dela leishmaniasis, particularmente en sumanifestación cutánea difusa, al tratamiento dealgunos tumores.-Por el número tan elevado de estudios yapublicados (10-18) con una frecuencia mínimade reacciones secundarias adversas, parece quelos interrogantes éticos asociados con el uso delBCG en pacientes humanos han sido resueltos.Evidentemente, los estudios serían comple-mentarios a las normas usuales, con quimioterapia,cirugía o irradiación previa, para reducir la carga decélulas anormales y tratamiento posterior de acuerdoa las normas en uso.Si se introduce una autovacuna+BCG en eltratamiento del cáncer de la mama, por ejemplo,sería importante determinar en diferentes tipos depacientes con diversas formas celulares, la etapaque ocuparía la vacuna en la secuencia del uso de lasotras formas de tratamiento. Por ejemplo, en el casode metástasis múltiples ganglionares, el uso de laautovacuna podría seguir a la cirugía.Un intento de explicar el mecanismo de acciónde una autovacuna+BCG, tanto en la LTD como enel cáncer, podría ser de utilidad en el análisis deambos modelos comparativos.En la LTD, el hecho de que en 30 días, en el casoreferido de L.R., regresaran todas las lesiones, elposible mecanismo de acción sería el siguiente:muerte de las células inmunodeficientes específicaspor apoptosis, tomando en consideración la ausenciacompleta de respuesta de necrosis celular, la cual nohemos observado en la utilización del BCG+M.leprae, en la inmunoterapia de la lepra, dondeobservamos respuestas reaccionales, algunas muyactivas.Esta comparación nos permite determinar que elmecanismo de muerte celular por apoptosis estádesprovisto de fenómenos reaccionales, obser-vándose solamente un aumento muy discreto de latemperatura de dos días de duración.En la LTD, adicionalmente a la apoptosis, sedesarrollaría una respuesta tipo Th1, expresada enel paciente por el viraje a la positividad de la reacciónde Montenegro (leishmanina).El hecho de que se produzca el fenómeno deapoptosis unido a una respuesta Th1 y que laocurrencia simultánea de los dos fenómenos, noocasiona efectos secundarios de respuesta en elhuésped de carácter macrocoscópico, muestra que laautovacuna+BCG es un recurso terapéutico inocuopero profundamente efectivo para corregir elproblema de la inmunodeficiencia observado enalgunas afecciones.Refiriéndonos al cáncer, la autovacuna formadacon células tumorales del enfermo+BCG, podríadesencadenar un mecanismo similar al expuestopara la LTD, es decir, un fenómeno de apoptosiscelular tumoral y por tanto sin efectos adversossecundarios, al cual se podría agregar una respuestade tipo Th1, como la mencionada anteriormente.La aplicación de la autovacuna+BCG se hizo enpocos casos de cáncer avanzados, sin observarfenómenos reaccionales, a pesar de la aplicación demás de una dosis de autovacuna. Esto se realizócomo un intento éticamente aprobado, pero debido alo avanzado de los casos en los cuales se hizo laprueba, solamente permitió como observaciónparcial, determinar la ausencia de fenómenosreaccionales.Proyecto de estudio de autovacuna+BCG en eltratamiento del cáncer.Se propone realizar un estudio comparativo, ciegopor parte del observador, para evaluar la eficacia deautovacuna+BCG en el tratamiento del cáncer.Para obtener los pacientes se utilizarían losHospitales “Vargas” y “Razetti” de Caracas.Para minimizar el tamaño del estudio y facilitarla comparación, se propone que sea pareado porgrupos de edades, género, localización y tipo detumor primario, presencia o no de metástasisdetectables y tratamiento antineoplásico aplicado.Dentro de cada par se hará la distribución porazar de los pacientes a recibir autovacuna o noautovacuna. 21 CONVIT J, ULRICH MGac Méd Caracas303Los requisitos de inclusión serán:•Pacientes con diagnóstico de cáncer, en cualquierestadio, preferiblemente en estadios intermedioso avanzados.•Pacientes mayores de 20 años y menores de 75.•Aceptar participar voluntariamente en el estudioy firmar el consentimiento informado. El textodel “consentimiento informado” se omite porrazones de espacio. Los lectores interesadospueden solicitarlo por E-mail: jconvit@telcel.net.ve•Comprometerse a recibir el tratamiento antineo-plásico indicado y en la forma indicadaComo factores de exclusión:•Pacientes con cánceres en los cuales se hademostrado una etiología viral (Ej. cáncer decuello uterino)•InmunodeficienciaTamaño del estudio: el tamaño inicial podría serde 30 pacientes por cada grupo. D e obtenerresultados alentadores, aumentar el tamaño de formaque permita analizar por subgrupos (tipo de cáncer,localización, género, edad, etc.) el beneficioobtenido.Aplicación de la autovacunaLa autovacuna será elaborada de un fragmentodel tumor del paciente, del primario o de unametástasis y elaborada según el siguienteprocedimiento:-La toma de la muestra del tumor debe hacersecon la mayor asepsia.-Se recibe el fragmento tumoral y se comienza encampana de flujo laminar para preservar laesterilidad-Se lava en suero fisiológico con penicilinaestreptomicina.-Se coloca la muestra en un homogenizador con1 mL de suero fisiológico sin antibiótico.-Se homogeniza con 10 pases, se pasa por rejillay se toma muestra para:a)estudio microbiológicob)láminas para tinción con hematoxilina-eosinac)para mezclar con BCGEste producto será mezclado con BCG en dosisde acuerdo con el resultado del PPD del paciente, deacuerdo al siguiente esquema:•PPD de 0 a 9 mm -0,0175•PPD de 10 a 19 mm -0,095•PPD de 20 a 29 mm -0,005•PPD > 30 mm -0,0025 Se aplicarán hasta siete dosis con un intervalode cuatro a ocho semanas entre dosis.El grupo de control recibirá suero fisiológicosolamente.Seguimiento de los pacientesTodos los pacientes deben tener seguimientocontinuo con control semanal por al menos dos añosdesde el inicio del tratamiento.Se evaluarán los cambios ocurridos en el tumor(remisiones y sobrevida) así como aparición oremisión de lesiones metastásicasAnálisisComparar proporciones de cambio de cada unode los grupos (estudio y control)Determinar si existen diferencias en sobrevidapor análisis de supervivencia.De ser necesario, analizar controlando variablesasociadas.REFERENCIAS1.Convit J, Pinardi ME. 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Estas cualidades han quedadoreflejadas en sus publicaciones que incluyen trabajosoriginales en el campo de la hematología clínica,textos didácticos sobre dicha especialidad y librosconceptuales sobre el hombre y sus enfermedades.Se interesó particularmente en el problema de laleucemia, afección en la cual fue pionero en losnuevos caminos de la lucha contra esta enfermedad.Fue director del Centro de Investigaciones Experi-mentales sobre la Leucemia y Enfermedades de laSangre del Hospital San Luis de París.Perteneció a la Acadenia de Medicina, a laAcademia de Ciencias y en 1975 fue electo miembrode la Academia de Francia. Perteneció a diversasinstituciones científicas, fue acreedor al DoctoradoHonoris Causa de numerosas universidades y puedeser considerado como una de las figuras másbrillantes de la medicina del siglo XX.Tuve la suerte de conocerle personalmente yasistir a sus consultas en los Hospitales de Broussaisy Necker-Efants Malades de París. Con su ayuda yel apoyo del Profesor Michel Lamotte pude ampliarmi formación en varios hospitales de París y asistiral Laboratorio de Jean Dausset en el Hospital SaintAntonie.Estas breves líneas dejan constancia de mireconocimiento a Jean Bernard, de quien conservolos mejores recuerdos.Otto Lima GómezPresidente de la Academia Nacional de MedicinaCaracas 7 de mayo de 2006ObituarioJean Bernard (1907-2006)
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